다발성 골수종

대구파티마병원 혈액종양내과 이정림 교수 서론_ 다발성골수종은 백혈병, 림프종과 함께 대표적인 혈액종양으로 B림프구의 성숙형태인 형질세포가 증식하는 혈액암이다. 종양 자체나 종양세포에서 분비되는

물질(M 단백)에 의해 골절, 신부전, 빈혈, 고칼슘혈증, 혈액응고장애, 신경증세 등 다양한 임상증상이 나타난다. 다발성골수종은 전체 악성종양의 1%, 혈액종양의 약 10 - 15%를 차지하며 원인은 확실히 알려져 있지 않다.

역학_ 다발성골수종은 연령이 증가함에 따라 발생빈도가 높아진다. 미국에서는 연간 인구 10만명당 백인에서 1-2명씩 발생하며 흑인에서는 2배 정도 발생빈도가 높은 것으로 알려져 있다. 1995년 국내 보고에 의하면 한국에서는 1989년에서 1990년 사이에 다발성골수종의 발생률은 연간 인구 10만명당 0.2명이었다. 진단시 환자의 중앙연령은 서구에서는 60대 중반이고 빈도는 60대, 70대, 50대의 순서이며 국내 연구에 의하면 한국에서의 다발성골수종은 서구에 비하여 발생빈도가 낮을 뿐만 아니라 진단시 연령 또한 낮다고 알려져 있다.

임상적 특징_ 다발성골수종의 임상 증상은 증식하는 형질 세포에 의한 골 조직 파괴, 단일 클론성 단백질(M-protein)에 의한 합병증과 정상 면역글로부린 감소에 의한 감염에 대한 감수성 증가 등에 나타나는 골용해성 병변, 빈혈, 신부전증, 반복되는 박테리아 감염이 가장 흔한 임상적 특징이다. 골병변, 고칼슘혈증, 빈혈 등은 골수종 세포의 총량과 상관 관계과 있고 예후의 지표가 된다. 임상증상이 나타나기 전에 보통 일정기간의 무증상 기간이 선행되며 다발성골수종 환자의 20%는 증상 없이 우연히 발견되기도 한다. 골통증이 가장 흔한 증상인데 주로 척추와 늑골 부위 통증이 나타나며 지속적으로 골통증이 계속되면 병적골절의 가능성을 염두에 두어야 한다. 신부전은 다발성골수종 환자의 25%에서 나타나며 병이 진행될수록 흔히 나타난다. 신부전은 예후에 중요한 요소로 작용하게 되며 정상 신기능군과 신부전군 간의 생존기간은 유의한 차이가 있는 것으로 보고되고 있다. 다발성골수종 환자에서 감염의 빈도가 높음이 초기의 여러 연구에서 기술되었다. 감염 중 폐렴이 가장 많아 20%에서 72%의 환자에서 적어도 한번은 경험한다고 하며 요로계 감염의 두 번째로 흔한 감염 장소한다. 사망원인으로도 감염이 32%로 가장 많았고 신부전이 9%, 출혈이 6% 등의 순이었고 23%에서는 악화된 골수종이 사인이었다.

진단_ 혈청이나 소변에서 M 단백의 존재 확인, 골수에서 10%이상의 비정상적인 형질세포 존재 확인, 골격 방사선검사에서 골용해성 병변 혹은 전신적 골다공증의 존재 확인, 조직학적으로 진단된 형질세포종의 존재 확인 등이 진단에 필요하다.

병기와 예후_ 제 1 병기 : 혈색소>10g/dL, 혈청 칼슘<12mg/dL, 정상 골격 x선, 적은 M단백 생산량 (IgG<5g/dL, IgA<3g/dL, 소변의 경쇄<4g/24h) 제 2병기 : 제 1 병기도 아니고 제 3병기도 아닌 경우 제 3병기 : 혈색소<8.5g/dL 혹은, 혈청 칼슘>12mg/dL 혹은, 3개 이상의 골용해성 병변 혹은, 많은 M단백량(IgG>7g/dL, IgA>5g/dL, 소변의 경쇄>4g/24h) 각 병기별로 혈청 크레아티닌<2mg/dL이면 A, >2mg/dL이면 B로 세분한다. 중앙생존기간은 제 1 병기가 60개월 이상, 제 2병기가 41개월, 제 3병기가 23개월로 유의한 차이가 있다. 진단 당시 많은 경우가 진행된 제 3병기이다.

치료_ 다발성골수종은 치명적인 병으로써, 치료를 안한 경우 평균 생존 기간은 약 10개월 정도이다. 다발성골수종의 치료는 일반적 보조요법으로 활동성의 유지 및 통증 조절과 탈수 방지 등이 있으며 합병증에 대한 치료로는 고칼슘혈증 교정, 골붕괴의 교정, 감염에 대한 치료와 신부전에 따른 치료 등이 있다. 근본적인 치료법은 화학요법으로서 대표적인 화학요법은 1969년이래 표준요법으로 간주되어온 melphalan과 prednisone 병용요법(MP요법)이다. 관해율은 50%이나 완전관해는 5% 이하로 매우 드물고 평균 3년의 생존기간을 보인다. 5년 생존율은 30% 이하이고 10년 이상 장기생존할 가능성은 5% 이하로 완치가 불가능하다. 치료효과를 향상시키기 위해 MP요법에 다른 항암제를 추가하는 많은 연구가 시행되었으나 커다란 진보를 가져오지 못했다. VAD (vincristine, doxorubicin, dexamethasone) 치료는 단기간 내 증상의 완화가 필요할 때 효과적이며 신기능장애가 있는 경우에 선호된다. 심한 골수저하가 있는 경우는 고용량 dexamethasone 치료가 권고된다. 최근에는 고용량화학요법 및 자가조혈모세포이식술의 발전으로 조혈모세포에 손상을 많이 초래하지 않는다는 점에서 VAD요법이 자가조혈모세포이식술에 앞선 관해유도요법으로 주목을 받고 있다. 불응성 즉 표준치료에 반응하지 않거나, 재발성 즉 치료중이거나 혹은 치료중단 후 재발하는 경우 구제요법의 대상이 된다. VAD요법이 가장 우수하며 관해를 얻은 경우 1년 이상의 생존을 기대할 수 있다. 최근 탈리도마이드(thalidomide) 요법이 불응 환자의 치료에 많이 이용되고 있다. 그 외 인터페론은 단독요법으로 20% 의 관해율을 보인다. 화학요법과의 병용이나 교대요법으로 관해율이 증가된다는 보고는 있으나 생존기간이 증가하지는 않는다. 여러 종류의 악성 종양의 치료에 조혈모세포이식술이 보편화되었고, 한편으로 다발성골수종에 이용되는 스테로이드제제와 melphalan 등 알킬화약물에서 뚜렷한 용량반응관계과 입증됨에 따라 다발성골수종에서도 조혈모세포이식술이 활발하게 이용되고 있다. 동종조혈모세포이식술은 치료와 관계된 치명률이 상당히 높아서 장기적으로 보아 40~50%에 달하나 그 성적은 매우 고무적이라 할수 있다. 불응성인 경우에서 환자의 병기와 이용되는 항암화학방사선요법의 종류에 관계없이 60%의 완전관해와 30~40%의 장기 생존을 보이고, 또한 생존곡선도 수평을 이루어 일부의 환자에서는 완치가 되었을 가능성도 시사되고 있다. 동종골수이식은 종양의 치료라는 면에서는 매우 좋은 성적을 보였으나 심한 부작용과 높은 사망률이 주된 문제점이다. 더구나 대부분의 환자가 동종골수이식을 시행 받기에는 나이가 너무 많고, 또한 적합한 골수 공여자가 없다는 것도 제약점이다. 이러한 단점을 극복할 수 있는 방법으로 최근에는 자가조혈모세포이식술 또는 말초조혈모세포이식술이 있다. 자가조혈모세포이식술은 완전관해 40-50%, 관해지속기간 30개월, 생존기간의 중앙치는 6년 이상으로 매우 우수한 결과를 보였을 뿐 아니라 치료에 따른 합병증으로 인한 사망율도 5% 이하로 70세까지도 치료대상이 되는 등 매우 안전한 치료임이 확인되었다. 더우기 1-2회 치료 후 치료를 종결하므로 직장 등 정상생활을 유지할 수가 있는 등 과거의 치료의 단점인 정기적인 항암치료로 인한 삶의 질 저하를 피할 수 있는 것이 큰 장점이다. 최근에는 골수대신 말초혈액의 조혈모세포를 이용하는 말초혈액조혈모세포이식술(peripheral stem cell transplantation:PBSCT)이 활발히 진행되고 있는데 이는 골수이식에 비해 혈구회복과 면역회복이 빠르고, 종양세포의 오염가능성이 적으며, 골수가 심하게 침범되거나 방사선조사로 충실도가 떨어진 경우에도 사용가능 등의 장점으로 사실상 골수이식을 대치하고 있다. 자가조혈모세포이식술은 종양세포가 환자에게 재주입되어 재발이 높아진다는 점이 문제이다. 재주입되는 조혈모세포에서 가능한 한 종양세포를 줄이려는 노력으로 단클론항체나 항암제를 이용하여 채취된 골수를 처리하기도 한다. 자가골수이식술이 장기적으로 생존을 향상시키는가는 아직까지 확실하지 않지만 종양이 진행되고 화학요법에 불응하는 경우에서는 자가골수이식술이 아무런 도움이 되지 못한다는 점에 있어서는 대부분이 의견을 같이 하고 있다. 환자의 나이가 비교적 젊다면, 오랫동안 알킬화학제를 투여하여 종양세포가 약제 내성을 획득하기 전에 즉, 관해 초기에 강한 항암치료 후 자가골수이식술을 고려할 것을 추천하기도 한다. 적극적인 항암치료를 시행했음에도 골수 내 종양세포가 남아 있어서 자가골수가 이식에 부적당한 경우에는 말초혈액에서 조혈모세포를 모아서 이식을 시행할 수 도 있다.